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未證明藥物在美適用性,國產PD-1首次闖關FDA遇挫 業內人士:國內創新藥物“利空實錘”

每日經濟新聞 2022-02-11 12:49:55

◎根據委員會投票建議,信迪利單抗需要證明在美國人群和美國醫療實踐中的適用性,但“ODAC投票意見不具有對FDA決策的約束力”。此前,公司公布的FDA作出決議的目標日期是今年3月。

◎對于信達生物此次遇挫,有投資界人士表示,不僅對國產PD-1,對國內創新藥物的出海均構成損傷,比起業界認為的“利空出盡”,更像是“利空實錘”。此前,全球多中心臨床試驗和頭對頭試驗一直都是國內創新藥出海的審批標準,但是大多數國內藥企的臨床試驗質量和資本實力都無法支撐兩項條件,所以導致出海失敗。

每經記者 許立波  林姿辰    每經編輯 張海妮    

今日(2月11日)一早,信達生物發布公告披露自家PD-1藥物出海受挫。

幾小時前,美國食品藥品監督管理局(FDA)腫瘤藥物咨詢委員會(ODAC)剛以14:1的投票結果要求信達生物補充額外的臨床試驗,以消除目前產品“臨床試驗無國際多中心臨床研究、無頭對頭試驗”兩大不足。

公告顯示,根據委員會投票建議,信迪利單抗需要證明在美國人群和美國醫療實踐中的適用性,但提示“ODAC投票意見不具有對FDA決策的約束力”。此前,公司公布的FDA作出決議的目標日期是今年3月。

《每日經濟新聞》記者梳理發現,目前,君實生物(688180,SH)、百濟神州(06160,HK)、康方生物(09926,HK)等國產PD-1企業也已向FDA遞交上市申請,雖然均基于國際多中心臨床試驗向FDA提出上市申請,但對照組分別為化療、安慰劑等。在美國對PD-1單抗審批收緊的背景下,頭對頭實驗的缺失仍可能成為出海阻礙。?

建議繼續做頭對頭實驗

信迪利單抗是一款創新PD-1抑制劑,由信達生物與禮來共同開發和商業化。

信達生物的公告顯示,該藥物此次在美國申報上市的適應癥為信迪利單抗注射液聯合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細胞肺癌(“nsqNSCLC”)一線治療,主要基于在中國開展的ORIENT-11臨床三期試驗資料。

據悉,ODAC就已上市和臨床中的腫瘤藥品,為FDA提供獨立的專業性意見。FDA在新藥審批過程中將采納ODAC的投票意見,但ODAC投票意見不具有對FDA決策的約束力。

因此,作為首次直面ODAC、闖關FDA的國產PD-1腫瘤藥物,信迪利單抗在2月10日晚間面對的ODAC審評會議結果備受業界和投資者關注。

然而事與愿違,最終ODAC會議以14:1的投票結果要求信達生物補充額外的臨床試驗,這也意味著信迪利單抗在美國的上市申請暫時遇挫。

據了解,ODAC提出異議的主要原因則是,信迪利單抗所基于的ORIENT-11三期臨床僅在中國進行而非國際多中心臨床研究(MRCT),不符合臨床試驗人群的多樣性原則。此外,該臨床試驗以無進展生存期(PFS)為臨床終點,FDA則認為應當以總生存期(OS)為臨床終點,且應該把已批準的PD-1療法作為對照組進行頭對頭試驗。

值得注意的是,盡管信達生物認為“ORIENT-11是一項高質量、高標準、由經驗豐富的臨床研究者參與的符合全球認證GCP要求的中國臨床試驗”,“展示了信迪利單抗良好的風險獲益關系”,并且FDA也沒有對信迪利單抗的安全性和有效性提出質疑,但此次遇挫仍反映出全球多中心臨床試驗的重要性,以及FDA對于藥物在美國人群和美國醫療實踐中適用性的關注。

事實上,由于美國FDA腫瘤卓越中心主任Pazdur在近日發表文章,再次強調了利用單一國家臨床數據的上市申請存在問題的觀點,透露出美國對PD-1單抗審批收緊的信號,業界對信達生物PD-1藥物闖關的挫折早有預測。

對于這一結果,信達生物制藥集團總裁劉勇軍博士表示,“雖然對于這次ODAC投票結果感到遺憾,我們將與禮來共同配合FDA繼續完成BLA申請的相關審評工作”。禮來則在官網上就此次ODAC會議發表了聲明,同樣對這一結果表示遺憾,但“感謝有這個機會能公開充分地討論信迪利單抗的注冊申請,以及針對單一國家臨床研究的監管尺度的廣泛討論”。?

出海廠商將普遍面臨壓力

盡管最終折戟ODAC,但據《每日經濟新聞》記者梳理,除信達生物外,君實生物、百濟神州、恒瑞醫藥等國產PD-1企業也已向FDA遞交上市申請,國產PD-1闖關FDA之路仍在繼續。

其中,君實生物是國內首家向FDA提交PD-1上市申請的國產創新藥企,于2021年3月向FDA滾動提交了PD-1用于治療復發或轉移性鼻咽癌(npc)的上市申請。

在君實生物今年1月的投資者關系活動上,公司表示針對特瑞普利單抗聯合吉西他濱/順鉑作為晚期復發或轉移性鼻咽癌患者的一線治療,以及單藥用于復發或轉移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的兩項適應癥,FDA的生物制品許可申請(BLA)審評正在如期進行,擬定的處方藥用戶付費法案(PDUFA)目標審評日期為今年4月。

君實生物此前披露,上述BLA主要基于兩項研究的數據結果,分別是一項多中心、開放標簽、II期關鍵注冊臨床研究,一項隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心的III期關鍵注冊臨床研究。

百濟神州則是全球化較徹底的一家。根據內部人士提供給記者的資料,其PD-1抗體替雷利珠單抗從進入臨床階段之初即采取全球化開發策略,目前共有11項全球關鍵性臨床研究正在展開。

而基于一項全球III期臨床試驗的研究結果,對比研究者選擇的化療,用于晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌(ESCC)患者二線治療的有效性和安全性,公司已向美國FDA遞交新藥上市申請。

此外,恒瑞醫藥的PD-1卡瑞利珠單抗治療晚期肝細胞癌適應癥沖擊FDA同樣基于國際多中心Ⅲ期研究。值得一提的是,這也是公司首個國際多中心Ⅲ期臨床研究?;诖搜芯?,卡瑞利珠單抗治療晚期肝細胞癌適應癥于2021年4月獲得FDA孤兒藥資格,FDA的BLA/NDA(新藥申請)遞交前的準備工作也已經啟動。

總的來看,上述幾家國產PD-1廠商均基于國際多中心臨床試驗向FDA提出上市申請,全球化成色較信達生物更高,但其對照組分別為化療、安慰劑等,鮮少以“已批準的PD-1療法作為對照組進行頭對頭試驗”。在美國對PD-1單抗審批收緊的背景下,這些問題可能成為出海阻礙。

對于信達生物此次遇挫,有投資界人士表示,不僅對國產PD-1,對國內創新藥物的出海均構成損傷,比起業界認為的“利空出盡”,更像是“利空實錘”。此前,全球多中心臨床試驗和頭對頭試驗一直都是國內創新藥出海的審批標準,但是大多數國內藥企的臨床試驗質量和資本實力都無法支撐兩項條件,所以導致出海失敗。

“在現在這種市場環境下,(影響)比較不好?!痹撊耸空f。

此外,目前在美國市場獲批上市的PD-1產品已有多款,其中還包括K藥和O藥等重磅產品。這意味著,國產PD-1出海的適應癥,以及產品獲批后合作方的銷售能力都尤為重要。是扎進紅海市場掙扎,還是差異化另辟蹊徑,將是上市速度之外,決定國產PD-1出海成敗的看點。

封面圖片來源:攝圖網-501152593

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